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Immunity:表达瘦素的溶瘤病毒促进T细胞清除肿瘤

作者: 发布时间:2019-10-08 11:18

  尽管细胞毒性T细胞使用许多不同的效应途径杀死受感染或者癌变的细胞,但是它们通常不能有效地清除实体瘤。在某些情况下,T细胞根本无法进入致密的肿瘤组织。在其他情况下,T细胞遭受衰竭,无法发挥效应功能。肿瘤通过减少组织的氧合作用和养分,极大地改变它们的局部环境,从而使得T细胞代谢不足并阻止这些细胞发挥功能。对T细胞进行代谢重编程以增加葡萄糖摄取或保持线粒体功能能够增强抗肿瘤反应。

  在一种截然不同的抗肿瘤方法中,新兴的溶瘤病毒疗法(oncolytic virotherapy)领域使用活病毒感染并消灭肿瘤,同时让非癌细胞不受伤害。溶瘤病毒可以通过多种机制加快肿瘤清除,这些机制包括直接裂解受感染的肿瘤细胞;刺激增强的局部和全身免疫反应;调节肿瘤微环境;提供病毒编码的分泌性免疫调节蛋白。几种溶瘤病毒在临床前试验中显示出了希望,而且一种基于单纯疱疹病毒(HSV)的治疗方法已获得美国食品药品管理局(FDA)的批准用于治疗晚期黑色素瘤。但是,大多数溶瘤病毒疗法单独使用时不会产生持久反应。

  在一项新的研究中,为了在恶劣的肿瘤微环境中维持抗肿瘤T细胞,来自美国匹兹堡大学的研究人员巧妙地选择了细胞因子瘦素(leptin)来重编程T细胞代谢。相关研究结果2019年9月17日发表于Immunity期刊,论文标题为“Oncolytic Viruses Engineered to Enforce Leptin Expression Reprogram Tumor-Infiltrating T Cell Metabolism and Promote Tumor Clearance”。

图片来自Immunity, 2019, doi:10.1016/j.immuni.2019.07.003。

  已知瘦素在人体代谢和肥胖中起主要作用,但这种蛋白在很大程度上已被肿瘤免疫学家忽略。利用瘦素受体在T细胞中的稳态表达以及在肿瘤浸润T细胞中的上调表达,这些研究人员首次证实外源性瘦素体外孵育可增强T细胞代谢和增殖。

  将溶瘤牛痘病毒(VACV,一种溶瘤病毒)直接注射到小鼠肿瘤中实现瘦素局部递送,就可改善T细胞到肿瘤中的招募和提高T细胞线粒体含量。

  与注射对照VACV相比,注射表达瘦素的VACV可将荷瘤小鼠的生存期延长大约10天。尽管未与对照VACV直接比较,但是表达瘦素的VACV可以促进记忆CD8+ T细胞产生,从而阻止继发性肿瘤攻击。虽然还有很多有待探索的地方,但是通过溶瘤病毒将代谢修饰分子局部递送到肿瘤微环境中取得有希望的结果,这就为癌症免疫疗法开辟了新的途径。

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